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发表期刊： Clin Cancer Res
发表日期：2020 Mar 27
影响因子：12.531
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3283
易位肾细胞癌（tRCC）是一种罕见的侵袭性肾细胞癌亚型 。MiTF-家族易位肾细胞癌（tRCC）分别约占成人和儿童肾细胞癌（RCC）病例的4%和41.5% ，儿科病例通常显示出更有利的结果 。该疾病的特征是转录因子TFE3或TFEB（分别在染色体位点Xp11.2和6p21上）与潜在转录活性更强的位点之间的融合。MiTF转录因子参与调节与细胞生长、代谢和溶酶体生物发生相关基因的调控，但触发肿瘤发生和驱动tRCC侵袭性的具体途径和分子机制尚不清楚 。目前 ，在这种罕见且具有侵袭性的RCC亚型中 ，没有预后生物标志物，也没有针对晚期疾病的标准治疗 。
1.数据来源
(1)MSK-IMPACT 队列（发现）：确定了37名tRCC患者 ，基于多种因素将15个样本排除后最终将得到22个tRCC患者样本。（图S1A）
(2)MSK-外显子组队列：MSK-IMPACT队列的一个子集（n = 10）接受了额外的全外显子组测序（WES）
(3)TCGA-外显子组队列（验证）：从癌症基因组图谱全肾（TCGA-KIPAN）队列中鉴定出患有tRCC的非MSK患者 ，最终确定了12个TCGA样本（图S1B） 。
2.实验方法
(1)MSK-IMPACT 靶向测序：
(2)全外显子组测序 、处理和突变分析：
(3)等位基因特异性拷贝数分析（ASCN）：生物信息学算法FACETS进行
(4)肿瘤突变负荷（TMB）的计算
(5)癌细胞分数分析：癌细胞分数（CCF）为≥0.9的突变被定义为克隆突变，所有其他突变都被认为是亚克隆的 。使用这些定义 ，通过将亚克隆和克隆突变的数量（#subclonal / #clonal）的数量来计算瘤内异质性（ITH）指数（范围0 ，+∞）
(6)新抗原预测和免疫细胞反卷积：评估了tRCC病例和其他RCC组织学之间与血管生成 、PD1、PD-L1和CTLA4相关的特征表达的差异。用单样本RNA序列数据中先前描述的基因特征进行了基因集富集分析（ssGSEA） 。通过ssGSEA来计算每个样本中感兴趣的基因集的相对过度表达 。
(7)统计分析：分析具有完整基因组信息的病例（n=22）。FCNAg与基线检查时的临床病理变量（即临床分期和年龄）之间的相关性采用Mann-Whitney U检验进行检验。用同样的方法对tRCC和TCGA中的其他RCC亚型（KIRC 、KIRP 、KICH）之间分别进行TMB比较，以及评估两组之间 FCNAg的差异 。 在 tRCC 和相应 TCGA 亚组（KIRC、KIRP）内的其他肿瘤之间测试了 PD-L1 基因表达的差异 。
作者专注于MSK-IMPACT队列中体细胞突变的分析。在排除TFE融合和拷贝数改变后，15/22（68.2%）患者表现出体细胞单核苷酸变异或内嵌 ，在5/22（22.7%）样本中 ，SWI / SNF和DNA损伤修复（DDR）途径中可能存在致癌驱动突变 。 作者在三名患者中发现了激活的TERT启动子突变（C228T），所有这些突变都发生在高AJCC阶段 ，这表明TERT的激活可能是侵袭性tRCC的新标志物 。 作者使用等位基因特异性拷贝数分析（ASCN）确定了1/2 ATM突变和1/1的SMARCA4突变是克隆的 ，其中只有克隆ATM突变伴有互补等位基因的杂合性丧失，这表明该病变可能是肿瘤发病机制中的躯干驱动事件。
TMB在许多实体癌中可作为对ICB有良好反应的生物标志物 。由于使用靶向NGS难以在低突变负荷肿瘤中准确定量TMB ，作者从MSK外显子组队列的10名患者和TCGA外显子组队列的12名患者的外显子组测序中评估了TMB ，计算出tRCCs的TMB中位数为0.80 mut/Mb(图1C) 。与所有其他TCGA-RCC队列不同，TMB在TCGA和MSK外显子组队列中是一致的 。此外 ，tRCC的TMB与其他RCC亚型的特征不同：与肾透明细胞癌 (KIRC) 和肾乳头状细胞癌 (KIRP) 相比较低 ，但与嫌色性肾细胞癌 (KICH) 相比较高（图1B） 。在TMB特别高的离群的tRCC病例中没有发现推定的解释性突变 。
使用整体瘤内异质性的指标（ITH指数）总结了体细胞突变的克隆性。考虑所有突变的所有tRCC外显子组样本的中位ITH指数为0.82，表明克隆事件的发生率高于亚克隆事件 。这与tRCC的进化模型一致 ，即早期体细胞突变发生 ，随后发生少量亚克隆突变 。这些结果表明，从突变的角度来看tRCC肿瘤表现出；相对较低的突变负担；除了MiTF易位外，典型的致癌突变事件相对较少；以及在肿瘤抑制基因功能丧失突变的情况下 ，野生型等位基因很少同时发生杂合性丧失（LOH）。
作者评估了TCGA-tRCC样品中免疫原性和肿瘤微环境的组成 ，在8/14（57.1%）病例中鉴定出融合衍生肽的显着HLA表位结合亲和力，中位亲和力为98.5 nM。还使用免疫反卷积技术来测试ccRCC中血管生成和三种免疫治疗靶标的基因特征的差异：PD1 ，PD-L1和CTLA4 。 与乳头状RCC相比 ，tRCCs 中的血管生成基因表达特征更高，相对于透明细胞肿瘤较低但几乎等效 。与KIRC和KIRP队列相比 ，tRCCs也显示出更高的PD-L1表达特征。 发现CTLA4或PD1特征没有显著差异 。
在先前的tRCC分析中 ，染色体臂9p的丢失和臂17q的增加是常见的，在17q增加的情况下 ，可能是预后的生物标志物 。与之前的研究相比 ，本研究使用了等位基因特异性拷贝数分析（ASCN），能够更敏感地检测到杂合性事件的小增益和拷贝数中性丢失。因此作者评估了tRCC中总拷贝数事件与临床特征和OS之间的关联 。首先计算基因组中出现拷贝数改变的部分（FCNAg） 。MSK-IMPACT队列的FCNAg中位数为0.16 ，TCGA队列的FCNAg中位数为0.09。在TCGA队列中 ，发现高AJCC阶段（III/IV）与较高的FCNAg相关，但在MSK-IMPACT队列中，这一结果没有统计学意义（图2）
接下来 ，作者更深入研究了MSK-IMPACT队列中的拷贝数改变 。在MSK-IMPACT队列中最常见的臂水平拷贝数改变是9/22（41%）患者丢失9p ，8/22（36%）患者增加17q，8/22（36%）患者增加6p 。在MSK-IMPACT队列中 ，没有单拷贝数事件与总生存率显著相关。然而 ，在9p缺失的肿瘤中发现了3/3 TERT突变，并且在MSK和TCGA两个队列中9p缺失的存在与较高的FCNAg显著相关（图3） 。
基于tRCC相对较低的TMB和相对较高的拷贝数改变频率 ，作者试图评估临床结果与拷贝数变化汇总测量之间的关联 。定义了一个拷贝数异常的患者队列 ，其特征为9p丢失 、17q增加或FCNAg高于队列内中位数。在MSK-IMPACT队列中，15例拷贝数异常（CNA）肿瘤患者的总体生存率较差；在TCGA队列中 ，这项分析没有统计学意义 ，然而，生存点估计值非常相似（5年OS 57.1%对100%） ，这表明可能由于TCGA数据样本量不够导致分析结果不够有力。MSK-IMPACT队列中的两个肿瘤和TCGA队列中的两个肿瘤表现出CDKN2A / B的双等位基因缺失；以生存分析为目的 ，将这些肿瘤作为一个单独的组治疗并没有产生有意义的影响，这表明该基因的双等位基因缺失并不是CNA肿瘤预后不良的唯一驱动因素 。因此，作者对两个队列的结果进行了荟萃分析 ，该分析 证明了拷贝数异常肿瘤状态与生存率差之间存在统计学上的显著关联 。
这一步研究确定了一个在机构接受治疗的患者 ，该患者具有作为TCGA联盟一部分测序的早期tRCC肿瘤样本。该患者最初在大约20年前因4.5厘米的肾脏肿块接受了部分肾切除术，该肿块被诊断为高级别乳头状RCC 。8年后 ，在切除原始肿瘤的同一肾脏中发生局部复发 ，导致患者接受完成根治性肾切除术，并伴有腹膜后淋巴结清扫术（TCGA样本BQ-5887） 。需要注意的是 ，在此过程中获得的所有淋巴结都被发现没有肿瘤。与先前的标本相比发现这种局部肾脏复发具有一致的形态学特征 ，以及TFE3基因重排，这促使最初的诊断改为 MiTF 家族 tRCC 。病人在8年多的时间里一直没有患病 ，之后由于疾病在上腹部和腹膜后广泛扩散而出现严重的腹痛和背痛 。其中一个腹膜后淋巴结被活检 ，发现还具有 PRCC-TFE3 融合（MSK-RP-5887 样本）。此时，患者被诊断为转移性疾病 ，并开始系统治疗（图 4) 。在对依维莫司/贝伐珠单抗部分反应的初始阶段后 ，腹部病变趋于稳定，随后再次生长（胸部也出现了新的疾病部位） 。此时，治疗被停止 ，患者接受了二线治疗 ，这导致了混合反应，即某些病变缩小 ，但其他病变扩散。在三线治疗（加上显著的TKI相关毒性）开展后 ，患者拒绝接受其他治疗，并决定接受临终关怀护理 。
新发现的肿瘤经病理证实为淋巴结转移 ，有PRCC-TFE3融合的证据（经IHC和FISH以及MSK-IMPACT测序证实） 。 为了解这些肿瘤的克隆相关性 ，作者进行了淋巴结转移的外显子组测序，并比较了MSK-RP-5887和TCGA-BQ-5887之间的拷贝数畸变和突变。有趣的是 ，这两个样本在整个基因组中都表现出全基因组加倍（WGD）和广泛的拷贝数改变 ，因此与其他tRCC肿瘤相比FCNAg异常高。 事实上，绝大多数手臂水平的事件（78%）是两个肿瘤共同发生的 。值得注意的是 ，在这两个样本中 ，染色体9p的缺失是明显的，而且在这两个病例中，它都发生在WGD事件之前 。 这些发现与CNV是肿瘤发展的早期事件一致。相比之下 ，只有23%的体细胞突变在两个肿瘤之间共享（ITH指数 ，MSK-RP-5887：5.3，TCGA-BQ-5887：16） ，表明在最近的共同祖先（MRCA）分化后发生了广泛的突变多样化 。总之 ， 这表明在这种特殊的tRCC肿瘤中，拷贝数改变发生在肿瘤进化的早期 ，而大部分体细胞突变的获得发生在后期 （图 4) 。该结果与上述报告的中位ITH指数结果（0.82）不一致 ，可能反映了转移性与原发性tRCC的不同进化模式。
作者评估了 MSK-IMPACT 队列中 14 名患者的治疗反应，这些患者在大多数情况下接受了多线系统治疗 。14 名患者中有 5 名（35.7%）在一线或二线治疗中表现出延长的 TOT（>12 个月） 。在比较应答者与非应答者时 ，发现FCNAg的中位数没有差异。值得注意的是 ，一名对ICB治疗有长期反应的患者在PBAF染色质重塑复合物的两个基因SMARCA4和PBRM1中存在错义突变，这两个基因的变异最近与免疫原性特征有关 。
最后 ，作者评估了18岁以下（n=3）患者的分子改变 。他们的发病部位和治疗过程如图6所示。两名患者之前接受过化疗：一名是视网膜母细胞瘤患者 ，他也有种系RB1突变的证据 ；另一名是神经母细胞瘤患者 。所有儿科病例均未出现9p丢失或17q增加，并且一致地发现， 与老年患者相比 ，儿童的FCNAg显著降低 。
CNV似乎在tRCC的预后中起着关键作用。拷贝数畸变在 tRCC 中普遍存在 ，并且似乎会导致不良结局。晚期疾病病例中 TERT 热点突变的存在表明与 tRCC 的分子进展相关 。成年患者中致癌事件（包括体细胞突变和CNV）频率的增加可能会驱动更具侵袭性的疾病表型 。tRCC独特的免疫表型特征值得进一步探讨。
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